Page Nav

GRID_STYLE

Efek

TRUE

Classic Header

{fbt_classic_header}

Son Dakika:

latest

Bilim İnsanları Sonunda Tüm İnsan Genomunu Sıraladı - Ve Yeni Genetik Sırları Ortaya Çıkardı

  Bilim İnsanları Sonunda Tüm İnsan Genomunu Sıraladı - Ve Yeni Genetik Sırları Ortaya Çıkardı İnsan genomunun son %8'inin dizilenmes...


 



Bilim İnsanları Sonunda Tüm İnsan Genomunu Sıraladı - Ve Yeni Genetik Sırları Ortaya Çıkardı

İnsan genomunun son %8'inin dizilenmesi 20 yıl aldı ve C, T, G ve A nükleotidlerinden oluşan genetik kodun uzun dizilerini okumak için yeni tekniklerin icadı. Tüm genom 3 milyardan fazla nükleotidler. Kredi bilgileri: Ernesto del Aguila III, NHGRI

Centromere etrafındaki tekrarlayan DNA dizileri, insan genetik varyasyonunun tarihini gösterir.

Bilim adamları 2003'te insan genomunun tam dizisini açıkladıklarında biraz geçiştiriyorlardı.

Aslında, yaklaşık 20 yıl sonra, genomun yaklaşık %8'i hiçbir zaman tam olarak dizilememişti, çünkü büyük ölçüde, geri kalanıyla hizalanması zor olan yüksek oranda tekrarlayan DNA parçalarından oluşuyor.

Ancak üç yıllık bir konsorsiyum sonunda kalan DNA'yı doldurdu ve bilim adamlarının ve doktorların başvurabileceği ilk eksiksiz, boşluksuz genom dizisini sağladı.

T2T-CHM13 olarak adlandırılan yeni tamamlanan genom, doktorlar tarafından hastalığa bağlı mutasyonları ararken ve ayrıca insan genetik varyasyonunun evrimini inceleyen bilim adamları tarafından kullanılan GRCh38 adı verilen mevcut referans genomdan büyük bir yükseltmeyi temsil ediyor.

Diğer şeylerin yanı sıra, yeni DNA dizileri, hücreler bölündüğünde kromozomların tutulduğu ve ayrıldığı sentromerin etrafındaki bölge hakkında daha önce hiç görülmemiş ayrıntıları ortaya çıkararak, her bir "kız" hücrenin doğru sayıda kromozomu miras almasını sağlar. Bu bölgedeki değişkenlik, insan atalarımızın Afrika'da nasıl evrimleştiğine dair yeni kanıtlar da sağlayabilir.

Berkeley'deki California Üniversitesi'nde doktora sonrası araştırmacı olan Nicolas Altemose, "Genomun bu önceden eksik olan bölgelerinin tam sırasını ortaya çıkarmak bize onların nasıl düzenlendiği hakkında çok şey anlattı, ki bu birçok kromozom için tamamen bilinmiyor" dedi. . tamamlanmış genom hakkında dört yeni makalenin ortak yazarı. "Önceden, orada olanın en bulanık resmine sahiptik ve şimdi tek baz çifti çözünürlüğüne kadar kristal netliğinde."

Altemose, sentromer etrafındaki baz çifti dizilerini tanımlayan bir makalenin ilk yazarıdır. Sıralamanın nasıl yapıldığını açıklayan bir makale Science dergisinin 1 Nisan basılı baskısında yer alırken, Altemose'nin  sentromer makalesi ve yeni dizilerin bize ne anlattığını açıklayan diğer dört makale, çevrimiçi olarak yayınlanan tam makalelerle birlikte dergide özetlenmiştir. Altemose'un birinci yazar olduğu biri de dahil olmak üzere dört tamamlayıcı makale de Nature Methods dergisinde 1 Nisan'da çevrimiçi olarak yayınlanacak .

Dizileme ve analiz, Telemere-to-Telomere Konsorsiyumu olarak adlandırılan 100'den fazla kişiden oluşan bir ekip tarafından gerçekleştirildi.Dizileme ve analiz , tüm kromozomların uçlarınıKonsorsiyumun 22 otozomun ve X cinsiyet kromozomunun boşluksuz versiyonu, 3.055 milyar baz çiftinden, kromozomların ve genlerimizin oluşturulduğu birimlerden ve 19.969 protein kodlayan genden oluşur. T2T ekibi, protein kodlayan genlerden, çoğu devre dışı bırakılmış, ancak 115'i hala eksprese olabilen yaklaşık 2.000 yeni gen buldu. Ayrıca insan genomunda, 622'si tıbbi olarak ilgili genlerde meydana gelen yaklaşık 2 milyon ek varyant buldular.

T2T'nin liderlerinden Adam Phillippy, "Gelecekte, birinin genomu dizilimi yaptığında, DNA'sındaki tüm varyantları tanımlayabileceğiz ve bu bilgiyi sağlık bakımlarını daha iyi yönlendirmek için kullanabileceğiz" dedi. Ulusal Sağlık Enstitüleri Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü'nde (NHGRI) araştırmacı. "İnsan genom dizisini gerçekten bitirmek, yeni bir gözlük takmak gibiydi. Artık her şeyi açıkça görebildiğimize göre, bunların ne anlama geldiğini anlamaya bir adım daha yaklaştık.”

gelişen sentromer

Santromer içindeki ve çevresindeki yeni DNA dizileri, tüm genomun yaklaşık %6,2'sini veya yaklaşık 190 milyon baz çiftini veya nükleotidi oluşturur. Kalan yeni eklenen dizilerin çoğu, her kromozomun sonundaki telomerlerin çevresinde ve ribozomal genleri çevreleyen bölgelerde bulunur. Tüm genom, proteinleri oluşturmak için kullanılan amino asitleri üçlü gruplar halinde kodlayan sadece dört tip nükleotitten oluşur. Altemose'un ana araştırması, proteinlerin DNA ile etkileşime girdiği kromozom alanlarını bulmayı ve keşfetmeyi içerir.

Hücre bölünmesi sırasında kromozomları birbirinden ayıran iğler (yeşil), kinetokor adı verilen ve yüksek oranda tekrarlayan DNA dizileri içeren bir bölge olan sentromer adı verilen bir yerde kromozoma kilitlenen bir protein kompleksine bağlanır. Bu tekrarların dizilerinin karşılaştırılması, mutasyonların milyonlarca yıl boyunca nerede biriktiğini ortaya çıkardı ve her bir tekrarın göreli yaşını yansıttı. Aktif sentromerdeki tekrarlar, bölgedeki en genç ve en son kopyalanmış diziler olma eğilimindedir ve çarpıcı biçimde düşük DNA metilasyonuna sahiptirler. Her iki taraftaki aktif sentromeri çevreleyen daha eski tekrarlar, muhtemelen eski sentromerlerin kalıntıları, en eskileri aktif sentromerden en uzaktadır. Araştırmacılar, yeni deneysel yöntemlerin, sentromerlerin neden ortadan evrimleştiğini ortaya çıkarmaya yardımcı olacağını umuyorlar. ayrıca bu modelin kinetokor tarafından bağlanma ve düşük DNA metilasyonu ile neden bu kadar yakından ilişkili olduğu. Kredi bilgileri: Nicolas Altemose, UC Berkeley

Doktora derecesini alan Altemose, “Proteinler olmadan DNA hiçbir şeydir” dedi. Bir D.Phil aldıktan sonra 2021'de UC Berkeley ve UC San Francisco'dan ortaklaşa biyomühendislikte. Oxford Üniversitesi'nden istatistiklerde. "DNA, onu organize edecek, düzenleyecek, hasar gördüğünde onaracak ve çoğaltacak proteinler yoksa kimsenin okumadığı bir talimat dizisidir. Protein-DNA etkileşimleri, genom düzenlemesi için tüm eylemin gerçekleştiği yerdir ve belirli proteinlerin genoma nerede bağlandığını haritalayabilmek, işlevlerini anlamak için gerçekten önemlidir.

T2T konsorsiyumu eksik DNA'yı sıraladıktan sonra, Altemose ve ekibi, sentromer içinde kinetochore adı verilen büyük bir protein kompleksinin kromozomu sağlam bir şekilde tuttuğu yeri bulmak için yeni teknikler kullandı, böylece çekirdek içindeki diğer makineler kromozom çiftlerini birbirinden ayırabilir.

"Bu yanlış gittiğinde, yanlış ayrılmış kromozomlarla karşılaşırsınız ve bu her türlü soruna yol açar" dedi. "Eğer bu mayozda olursa, bu, spontan düşüklere veya konjenital hastalıklara yol açan kromozomal anomalilere sahip olabileceğiniz anlamına gelir. Eğer somatik hücrelerde meydana gelirse, kanserle sonuçlanabilirsiniz - temel olarak, büyük ölçüde yanlış düzenlemeye sahip hücreler."

Santromerlerin içinde ve çevresinde buldukları, eski dizilerin katmanlarını kaplayan yeni dizilerin katmanlarıydı, sanki evrim yoluyla kinetokora bağlanmak için tekrar tekrar yeni sentromer bölgeleri ortaya konmuş gibi. Daha eski bölgeler, artık hücre tarafından kullanılmadıklarını gösteren daha rastgele mutasyonlar ve silmelerle karakterize edilir. Kinetokorun bağlandığı yeni diziler çok daha az değişkendir ve ayrıca daha az metillenmiştir. Bir metil grubunun eklenmesi, genleri susturma eğiliminde olan bir epigenetik etikettir.

Santromerin içindeki ve etrafındaki tüm katmanlar, yaklaşık 171 baz çifti uzunluğundaki bir birime dayanan tekrarlayan DNA uzunluklarından oluşur; bu, kabaca bir protein grubunu bir nükleozom oluşturmak üzere saran ve DNA'yı paketlenmiş halde tutan DNA'nın uzunluğudur. ve kompakt. Bu 171 baz çifti birimi, sentromer çevresinde geniş bir tekrarlayan diziler bölgesi oluşturarak, art arda birçok kez çoğaltılan daha da büyük tekrar yapıları oluşturur.

T2T ekibi, esasen anne DNA'sını reddeden ve onun yerine baba DNA'sını çoğaltan bir insan embriyosu olan, hidatidiform mol adı verilen kanserli olmayan bir tümörden elde edilen yalnızca bir insan genomuna odaklandı. Bu tür embriyolar ölür ve tümörlere dönüşür. Ancak bu köstebeğin baba DNA'sının iki özdeş kopyasına sahip olması - hem anneden hem de babadan farklı DNA yerine her ikisi de babanın X kromozomuna sahip - dizilemeyi kolaylaştırdı.

Altemose, araştırmacıların bu hafta, farklı bir kaynaktan bir Y kromozomunun tam dizisini de yayınladıklarını ve bu dizinin, bir araya getirilmesi neredeyse genomun geri kalanı kadar uzun sürdüğünü söyledi. Bu yeni Y kromozom dizisinin analizi gelecekteki bir yayında yer alacaktır.

Araştırmacılar, dünyanın dört bir yanından 1.600 kişinin merkez bölgelerini karşılaştırdıklarında, Afrika kökenli olmayanların çoğunlukla iki tür dizi varyasyonu olduğunu buldular. Bu iki varyasyonun oranları, her bir birey grubunun örneklendiği yerin yakınında haritada yer alan daireler içindeki siyah ve açık gri takozlarla temsil edilir. Afrika'dan veya Karayipler gibi yakın zamanda Afrika kökenli atalara sahip insanların büyük bir oranı olan diğer bölgelerden olanlar, çok renkli kamalar ile temsil edilen çok daha fazla sentromerik dizi varyasyonuna sahipti. Bu tür varyasyonlar, sentromerik bölgelerin nasıl geliştiğini ve bu genetik varyantların sağlık ve hastalıkla nasıl ilişkili olduğunu izlemeye yardımcı olabilir. Kredi bilgileri: Nicolas Altemose, UC Berkeley

Altemose ve ekibi, UC Berkeley proje bilimcisi Sasha Langley'i de içeren yeni referans genomu, dünyanın dört bir yanından 1.600 kişinin sentromerik DNA'sını karşılaştırmak için bir iskele olarak kullandı ve etrafındaki tekrarlayan DNA'nın hem dizilim hem de kopya sayısındaki büyük farklılıkları ortaya çıkardı. sentromer. Önceki araştırmalar, eski insan gruplarının Afrika'dan dünyanın geri kalanına göç ettiğinde, yanlarında sadece küçük bir genetik varyant örneği aldıklarını göstermiştir. Altemose ve ekibi, bu kalıbın sentromerlere kadar uzandığını doğruladı.

Altemose, "Bulduğumuz şey, Afrika kıtasının dışında yakın zamanda ataları olan bireylerde, sentromerlerinin, en azından X kromozomu üzerinde, iki büyük kümeye düşme eğiliminde olduğu, ilginç varyasyonların çoğunun ise yakın zamanda Afrika atalarına sahip bireylerde olduğu" dedi. dedim. "Genomun geri kalanı hakkında bildiklerimiz göz önüne alındığında, bu tamamen sürpriz değil. Ama önerdiği şey, eğer bu sentromerik bölgelerdeki ilginç varyasyona bakmak istiyorsak, gerçekten daha fazla Afrika genomunu sıralamak ve telomerden telomere dizi birleştirmeyi tamamlamak için odaklanmış bir çabaya ihtiyacımız var.

Centromere etrafındaki DNA dizileri, insan soylarını ortak maymun atalarımıza kadar izlemek için de kullanılabilir, dedi.

"Aktif sentromer bölgesinden uzaklaştıkça, gitgide daha fazla bozulmuş dizilim elde edersiniz, öyle ki bu tekrarlayan diziler denizinin en uzak kıyılarına giderseniz, antik sentromeri görmeye başlarsınız, belki de , uzak primat atalarımız kinetochore'a bağlanırdı, "dedi Altemose. "Neredeyse fosil katmanları gibi."

Bir oyun değiştiriciyi uzun okuma sıralaması

T2T'nin başarısı, uzun DNA dizilerini bir kerede sıralamak için geliştirilmiş tekniklerden kaynaklanmaktadır; bu, yüksek oranda tekrarlayan DNA dizilerinin sırasını belirlemeye yardımcı olur. Bunlar arasında, 20.000'den fazla baz çiftinin uzunluğunu yüksek doğrulukla okuyabilen PacBio'nun HiFi dizilimi bulunmaktadır . Öte yandan Oxford Nanopore Technologies Ltd. tarafından geliştirilen teknoloji, daha az doğrulukla da olsa birkaç milyona kadar baz çiftini sırayla okuyabilir. Karşılaştırma için, Illumina Inc. tarafından sözde yeni nesil dizileme, yüzlerce baz çifti ile sınırlıdır.

İnsan genom dizisini tamamlamanın 20 yıl sürmesinin bir nedeni: DNA'mızın çoğu aşırı derecede tekrarlayıcıdır. Kredi: NHGRI, NIH'nin infografik izniyle

“Bu yeni uzun okunan DNA dizileme teknolojileri inanılmaz; sadece bu tekrarlayan DNA dünyası için değil, aynı zamanda tek uzun DNA moleküllerini sıralamanıza izin verdikleri için oyun değiştiriciler, "dedi Altemose. "Kısa okuma sıralama yöntemleriyle bile daha önce mümkün olmayan bir çözünürlük düzeyinde sorular sormaya başlayabilirsiniz."

Altemose, kinetokorun sentromere nasıl bağlandığına benzer şekilde, kromozom üzerindeki proteinlerle bağlanan bölgeleri saptamak için kendisi ve Stanford'daki meslektaşlarının geliştirdiği gelişmiş bir teknik kullanarak sentromerik bölgeleri daha fazla araştırmayı planlıyor. Bu teknik de uzun okuma dizileme teknolojisini kullanır. O ve grubu, Nature Methods dergisinde bu hafta yayınlanan bir  makalede , Yönlendirilmiş Metilasyon ile Uzun Okuma dizilimi (DiMeLo-seq) adlı tekniği açıkladı .

Bu arada, T2T konsorsiyumu, tüm insanlığı temsil eden bir referans genom üzerinde çalışmak için İnsan PanGenom Referans Konsorsiyumu ile ortaklık kuruyor.

Altemose, "Gerçek bir insan bireyi bile olmayan bir insan bireyden veya bir hidatidiform köstebekten sadece bir referans almak yerine, herkesi temsil eden bir referansımız olmalı" dedi. “Bunu nasıl başaracağımıza dair çeşitli fikirler var. Ama önce ihtiyacımız olan şey, bu varyasyonun neye benzediğini kavramak ve bunu başarmak için çok sayıda yüksek kaliteli bireysel genom dizisine ihtiyacımız var.”

“Tutku projesi” olarak adlandırdığı merkez bölgeleri üzerindeki çalışmaları, doktora sonrası burslar tarafından finanse edildi. T2T projesinin liderleri UC Santa Cruz'dan Karen Miga, Washington Üniversitesi'nden Evan Eichler ve finansmanın çoğunu sağlayan NHGRI'den Adam Phillippy idi. Centromere makalesinin diğer UC Berkeley ortak yazarları, biyomühendislik yardımcı doçenti Aaron Streets; Abby Dernburg ve Gary Karpen, moleküler ve hücre biyolojisi profesörleri; proje bilimcisi Sasha Langley; ve eski doktora sonrası araştırmacı Gina Caldas.

İlgili araştırmalar için, bkz . Bir İnsan Genomunun İlk Komple Dizisinde Ortaya Çıkan Gizli Bölgeler .

Referans: Nicolas Altemose, Glennis A. Logsdon, Andrey V. Bzikadze, Pragya Sidhwani, Sasha A. Langley, Gina V. Caldas, Savannah J. Hoyt, Lev Uralsky, Fedor D. Ryabov, Colin J. Shew, Michael EG Sauria, Matthew Borchers, Ariel Gershman, Alla Mikheenko, Valery A. Shepelev, Tatiana Dvorkina, Olga Kunyavskaya, Mitchell R. Vollger, Arang Rhie, Ann M. McCartney, Mobin Asri, Ryan Lorig- Roach, Kishwar Shafin, Julian K. Lucas, Sergey Aganezov, Daniel Olson, Leonardo Gomes de Lima, Tamara Potapova, Gabrielle A. Hartley, Marina Haukness, Peter Kerpedjiev, Fedor Gusev, Kristof Tigyi, Shelise Brooks, Alice Young, Sergey Nurk, Sergey Koren, Sofie R. Salama, Benedict Paten, Evgeny I. Rogaev, Aaron Streets, Gary H. Karpen, Abby F. Dernburg, Beth A. Sullivan, Aaron F. Düz, Travis J. Wheeler,Jennifer L. Gerton, Evan E. Eichler, Adam M. Phillippy, Winston Timp, Megan Y. Dennis, Rachel J. O'Neill, Justin M. Zook, Michael C. Schatz, Pavel A. Pevzner, Mark Diekhans, Charles H Langley, Ivan A. Alexandrov ve Karen H. Miga, 1 Nisan 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abl4178


Hiç yorum yok